早在1796年，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenne）就有了某种预感。当他周围成千上万的人死于天花病毒感染的巨大痛苦时，詹纳的眼睛盯在了当地挤奶女工萨拉·奈尔梅斯(Sarah Nelmes)那红润无暇的皮肤上。她的皮肤并没有出现三分之一天花患者几乎肯定会死的渗出物，除了她的双手，她正忙着给名为布罗索姆（Blossom）的奶牛挤奶。
当地人称这种难看的疾病为“牛痘”。不过，除了凹凸不平的疤痕之外，奈尔梅斯和其他挤奶女工们显然没有什么病症。对詹纳来说，这不是巧合。詹纳的行动仅仅是基于某些稀疏的观察，他决定从奈尔梅斯的脓液中提取少部分样本，并将其注射到名叫詹姆斯·菲普斯（James Phipps）的小男孩手臂中。
图：英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenne）在1796年为8岁的詹姆斯·菲普斯（James Phipps）接种疫苗的场景
让每个人感到惊讶的是（包括詹纳在内），当詹纳用第二根针扎菲普斯的时候，他向其体内注射了大量天花病毒，但菲普斯仍然保持着健康。尽管困难重重，不过这种冒险的治疗方法还是使这个孩子获得了奇迹般的免疫力。这一革命性的(而且极其不道德的)实验将世界推入了被称为“疫苗接种”的时代，这个词的词源包含了对拉丁词vacca的敬意，它的意思是“奶牛”。天花成为第一个被人类医学正式征服的疾病。
美国国家自然历史博物馆的人类学馆长塞布丽娜·索尔茨（Sabrina Sholts）说:“根除天花表明，如果我们有适当的工具来对抗疾病，我们就能实现预期目标。但了解这种疾病也告诉我们，它造成了无数人死亡。我们也需要意识到，没有理由认为这种情况不会再次发生。”不仅天花(或者类似的疾病)有可能卷土重来，而且大多数人可能都不知道，这种革命性疫苗的起源也存在疑问。几十年来，科学家们始终认为“牛痘”的传说是真实的，但这些传闻实际上很可能是错误的。
到18世纪末，由天花病毒引起的天花疫情在全球造成恐怖，每年夺去数十万人的生命。这是一种古老的疾病，至少可以追溯到公元前三世纪。它不分贫富，不分男女老幼，任何人都可能被感染。所以，当詹纳的“疫苗”(实际上就是充满病毒的脓液)问世时，它就像病毒本身一样迅速传播开来。
到1813年，这种“疫苗”在欧洲、亚洲和美洲广泛普及。由于像天花这样的痘病毒最容易在动物之间传播，科学家们首先从受感染的家畜身上收集脓液，从而建立了新的疫苗储备。每次库存减少，科学家们就会聚集自然感染的新动物，并继续存储它们的分泌物。美国疾病控制和预防中心痘病毒、狂犬病分支负责人英格尔·达蒙（Inger Damon）说:“疫苗也在进化。它的传播方式（无论是在牛身上还是在兔子身上）也发生了变化，并将相关病毒变体引入其中。因此，大量病毒被用于各种疫苗中。”
图2：爱德华·詹纳（Edward Jenner）给自己的孩子接种疫苗的场景
1939年，利物浦大学研究员艾伦·沃特·唐尼（Allan Watt Downie）开始好奇天花疫苗究竟是如何随着时间发生变化的。如今，疫苗是精心制作出来的，而且大多数(包括许多现代版本的天花疫苗)都含有被严重削弱的传染性微生物或微小的不完整病原体，它们的数量仅是激活免疫系统的最低限度。这就避免了在人群中引起真正的感染或传播新疾病的可能性。但是早期的天花疫苗是基于一种完全能够引起疾病的病毒——尽管比天花病毒稍弱，但是仍会引发疾病。活跃的病毒仍然受制于进化的压力。
当唐尼将天花疫苗的病毒含量(直到今天仍被称为“牛痘病毒”)与直接从牛身上分离出来的牛痘病毒样本进行比较时，他惊讶地发现，它们之间存在巨大差异。尽管它们之间存在联系，但肯定不完全相同。不幸的是，这打开了一罐蠕虫。这两个样本的差异太大，以至于目前天花疫苗中的牛痘似乎极不可能是牛痘病毒的后代。这促使唐尼及其同事们开始思考一个令人不安的问题：在过去的150年里，他们到底给数百万人注射了什么？
通过对历史记录的调查，有些科学家推测另一种被称为“马痘”的病毒，认为它可能是“牛痘”病毒的祖先，这种病毒可以感染马和牛。即使詹纳本人在他最初发表的文章中都在思考其发现的神奇药物的起源，并推测疫苗传播最具保护作用的途径可能是马—牛—人。就科学的发展而言，病毒学领域还没有一套正确的工具来完全弄清问题的答案。
与此同时，尽管牛痘的起源不明，但它却创造了奇迹。于是，科学家们小心翼翼地耸了耸肩，把一枚别具一格的大头针插进了千禧年医学奇迹的神秘起源中，然后推动其继续进步。很快，在牛痘的帮助下，人类似乎赢得了与天花长达几个世纪的战斗。1980年5月，世界卫生组织宣布:“天花已被完全根除。”
不过，世界的记忆是短暂的。随着天花从医院病房消失，它也从公众的脑海中消失了。最终，技术进步到令人惊叹的程度，可以重新揭示医学界最大流感疫情的秘密，并发现天花疫苗的真正根源。但为什么不让水痘潜伏起来呢？天花的危害已经从地球表面被抹去了，不管疫苗里有什么，无论是来自牛还是马，这有关系吗？
但天花的时代还远未结束。尽管天花在技术上已经被根除，但至少有两个实验室仍然保存着天花病毒的样本，它们分别位于俄罗斯和美国佐治亚州亚特兰大的CDC总部。人们对未来天花疫情爆发的担忧远远超出对实验室发生不幸事故的担忧：现代基因编辑技术已经使从头构建致命的相似物成为可能。现在，生物恐怖主义的威胁比以往任何时候都更加突出。
自从近40年前常规疫苗接种工作停止以来，绝大多数现代人口非常容易受到一场意外疫情的影响。接触到这种病毒的人群中，有30%到88%的人会被感染，近三分之一感染者会死亡。直到2018年7月，FDA才批准了第一种治疗天花的药物。疫苗接种仍然是我们能使用的唯一其他工具。如果爆发疫情，数百万美国人，包括孕妇和艾滋病毒或湿疹患者，将被排除在疫苗接种之外。
图3：含有牛痘病毒的现代天花疫苗，有些疫苗现在使用弱化病毒而不是活性病毒
研制一种新的或经过改进的疫苗可能会有所帮助，但研究世界上储备有限的天花病毒既不切实际又极其危险。用一种毒性较小的近亲工具代替，可以帮助研究人员安全有效地找到有价值的东西。因此，如果马痘病毒是18世纪开始接种疫苗的病毒，那么现代研究应该把马作为新的研究对象。但首先，世界需要证据。
许多研究人员已经朝这个方向努力。20世纪70年代，少数科学家决定再次调查牛痘疫苗菌株与马痘病毒的关系。其中一组人在马痘和一种古老的巴西疫苗之间发现了令人鼓舞的亲缘关系，据说这种疫苗来自19世纪中期的法国。但这个发现只是科学雷达上昙花一现，在随后的几十年里几乎没有取得任何进展。
然而，最近的技术进步使这项研究重新焕发了活力。像美国疾病控制与预防中心的达蒙(Damon)这样的科学家，以及由马里兰大学病毒学家何塞·埃斯帕扎(Jose Esparza)领导的独立团队，已经开始从世界各地的博物馆和实验室收集旧的天花疫苗，分析其中包含的基因序列。有了病毒基因组，研究人员可能追溯出疫苗的始祖，并最终确定这些保护性产物的来源，或者可能的来源。
埃斯帕扎说，这项工作还在进行中，但他相信马痘在某个时候会出现在疫苗中。他的团队已经收集了15份疫苗样本并进行计数，其中大部分来自20世纪初，最近发表的一份1902年疫苗基因分析报告显示，该疫苗与马痘有着惊人的相似之处。埃斯帕扎说，这种相似性并不完美，但总的来说，这些发现有力地证明了马痘在天花疫苗生产中发挥了作用。
埃斯帕扎将这些新发现称为“谦逊的一课”。詹纳尽管才华横溢，却很可能是在瞎猜，他不可能像我们今天这样理解疫苗接种的复杂之处。但埃斯帕扎说，我们通常必须在不了解所有科学细节的情况下制定解决方案。现在，是时候迎头赶上了：技术终于有能力找到悬疑问题的答案，而此前这个答案总是模糊不清。
埃斯帕扎说：“作为一名科学家，没有什么比解决问题更让我感兴趣的了，我只想找到真相。”埃斯帕扎补充说，重要的是，即使全世界对天花本身没有太多恐惧，但“痘”家族中的许多其他病毒仍可能引起人类和野生动物的担忧。许多动物都有自己的痘病毒，包括猴子、猪甚至软体动物。虽然这些疾病并非都是人畜共患疾病，但很可能从野生动物转移到人类身上。
保护动物和人类都需要对相关病毒有深入的了解。埃斯帕扎表示，更好地了解天花疫苗，追踪其四条腿宿主起源，可能是我们预防所有已知疾病的最有力工具之一。更重要的是，人类不太可能了解所有可能困扰我们的痘病毒。埃斯帕扎说：“有些人估计我们在自然界中发现的现有病毒还不到其总数的1%。天花已被根除，但世界上到处都是等待被发现的病毒。”
与此同时，关于马、牛和它们各自痘病毒对消灭天花做出的贡献，目前还没有定论，但马痘肯定是这场比赛的“黑马”。然而，随着争论的继续，我们的研究重点是否应该开始从“疫苗”转变为“马痘”呢?达蒙说，现在还没有。奶牛和挤奶女工，不管他们携带的是什么病毒变体，仍然是詹纳发现的重要组成部分。那头奶牛布罗索姆的遗产现在仍然完好无损。
