近日,“2023第六届上海·武汉统计生殖医学论坛”于2023年7月22日-23日在上海中星铂尔曼大酒店隆重召开;本次论坛的主题是“生殖与遗传”,当前,生殖医学实践已经进入了基因组医学时代,生殖医学服务范围从“不孕不育助孕”,向“阻断遗传病代际传递”和“预防性基因组筛选/干预”的方向拓展。

本次会议邀请了我国知名分子胚胎学家,中科院专家孙方臻教授做了“表观突变与疾病:试管婴儿表观突变的复杂性”大会报告。孙教授着重介绍了人类辅助生殖技术(简称ART)临床应用所面临的世界难题:表观遗传突变与疾病。他指出:配子/胚胎源性的表观遗传突变必须高度重视,有些表观突变与胎盘结构功能改变、以及肿瘤发生发展密切相关。

孙教授毕业于英国剑桥大学获得博士学位,是剑桥大学Wolfson学院院士。回国后,曾任中国科学院发育生物学研究所所长、博士生导师、中国科学院分子发育生物学重点实验室创始主任、国家重大科学研究计划项目“胚胎操作安全性评估研究”首席科学家,领导我国多个著名生殖医学中心(包括中山大学第一附属医院、湘雅医院、解放军总医院等20家医院)的专家共同完成了我国首个针对ART安全性的国家级大项目研究。作为瑞之美首席科学家,他和团队37年专注于“卵子/精子-受精机制-表观遗传重编程-胎盘发育-新生儿健康”为主线的基础科学研究,致力于从原理上弄清楚健康卵子/精子的标志是什么,正常受精的标志是什么,卵子和精子因子如何影响受精的成败,受精发生的分子细胞过程如何影响乃至决定胚胎质量与临床结局,辅助生殖技术流程如何影响胚胎的表观遗传谱,以及胚胎表观遗传变异如何影响胎儿发育与健康。

孙教授团队取得了一系列原创成果,包括发现卵子存在调控受精卵钙振荡维持的母源装置(该发现被业界在国际上誉为新时期中国发育生物学兴起的开篇之作);发现了调控细胞生死命运的新机制新靶点。基于新机制新靶点的发现,研发降低ART医源型表观遗传突变的新技术体系,研发了针对卵泡发育不同步人群未成熟卵有效利用提升ART治疗效率降低治疗周期失败率的新技术体系,建立了精准评价精子受精力为低受精率、低优胚率、反复移植失败患者制定个体化受精方案的新一代ART平台技术。例如,通过有效提升小卵泡利用率,将38位疑难患者的活产率由传统疗法的24%,单周期取卵的累积活产率提升到了53%。因科技创新赋能,因成倍提升治疗成功率,让患者实实在在受益。

我国对ART安全性高度重视。孙教授分享了国家重大科学研究计划“胚胎操作安全性评估研究”及国际同行研究的结论:国内外流行病学发现,ART新生儿低体重风险升高2.6倍、早产风险升高超过2倍、自闭症升高约2倍、表观遗传疾病BW综合征发生率升高9倍。动物模型机制研究发现:ART可造成医源性表观遗传突变,伴随多种母婴健康风险,表观突变可跨代传递;ART可导致胎盘结构与功能异常、神经退行性疾病、不育症高风险、及代谢疾病表型。报告中,孙教授列举了欧洲多国专家的最新观点:由于存在目前无法克服的ART表观突变风险,育龄人群要尽一切努力争取自然生育;非必需,能用简单的助孕技术实现生育,不选择复杂的和体外长时培养技术。

哪些ART实验室技术流程可能导致表观突变发生?配子/胚胎冷冻液/解冻液、ART流程所用到的IVF液、IVC培养液、IVM液、ICSI操作液、AOA液、囊胚活检操作,不合适的技术产品与操作流程,均是表观遗传突变风险点。大量证据表明:当前国际上使用的卵子冻存技术存在安全性风险。高浓度DMSO为保护剂的卵子冷冻液产品,可导致DNA甲基化及组蛋白修饰改变、致表观遗传调控重要基因表达水平异常。因为哺乳动物包括人类在内,表观遗传调控机制相似、有些调控机制高度保守,对环境应激的反应具有相似性,所以,利用人ART临床技术产品在模式动物发生的变异现象,值得高度重视、不容忽视。因为冷冻技术是ART的重大关键技术,许多患者需要冷冻胚胎、部分患者需要冻存配子,降低配子与胚胎源性的表观突变风险、研发应用新一代更安全更高效的配子/胚胎冻存,对提升“试管婴儿”人群的健康素质非常重要。我国现在已是全球“试管婴儿”第一大国,每年出生大约30万试管婴儿,使用安全的ART技术产品(包括冻存卵子的关键技术产品)是ART人群优生的关键因素。孙教授在报告中强调指出:试管婴儿表观遗传突变的复杂性在于表观突变可来源于父源或母源、或者双方。

瑞之美团队基于基础研究新发现新认知,不仅研发了降低ART技术源性表观突变的新一代更安全的ART技术产品新品类,而且研发了可精准检测配子表观突变的新技术体系,以便在单碱基水平实现精准评价备孕夫妇配子源性肿瘤等重大表观疾病风险,为优生优育提供表观遗传检测新技术。同时,瑞之美团队基于细胞重编程新发现,在研发了一种有效利用小卵泡未成熟卵母细胞技术的基础上,研发了针对卵子质量差、卵子发育潜能低下、胚胎发育潜能低下ART人群的卵母细胞质量提升技术体系,为大龄和高龄女性ART治疗提升成功率和安全性提供新技术产品。孙方臻团队基于表观遗传突变发生的机制研发了一类不含DMSO为冷冻保存剂的卵子冻存新技术体系,进而避免了DMSO诱发的表观遗传突变风险。动物模型和人卵实验表明:冻卵存活率可达到95%至100%,冻卵与鲜卵的受精率、卵裂率、囊胚形成率接近。瑞之美建立了对肿瘤女性更友好、自然周期、便捷、极少用药、能用得起的生育力保存技术体系,实现了让先进生育力保护关键技术产品牢牢把握在我们中国人自己手中这一目标。

据最新的数据统计,我国每天约1万人确诊癌症,平均每分钟就有7人;随着癌症治疗水平的提升,越来越多的女性患者可治愈并渴望治愈后能生育子女。我国有数量庞大的年轻女性肿瘤患者人群,瑞之美的卵子冻存新技术已可为这些患者化疗手术治疗前进行紧急的、以及有计划的生育力保存提供关键技术支撑。